酮好

酮好致力於生酮飲食的研究與推廣

胰島素 vs. 升糖素:與蛋白質攝取的相關性

非常感謝畢可曼教授同意我們使用他的投影片,所以個人嘗試寫了這篇,算是影片的完整介紹的文章。


前言

低醣生酮飲食可說是近來最熱門的話題,除了大家關心的減重效果,還能逆轉糖尿病。 [1]

稍有涉獵生酮飲食的人都能說出,生酮飲食是一種低碳水化合物適量蛋白質高脂肪的飲食,但說到適量,總是令人無所適從,到底多少是『適量』蛋白質呢?

於美國楊百翰大學生理與發育生物學系任教的班傑明·畢可曼(Benjamin Bikman)教授 [2],主要研究的課題是胰島素和粒線體。他經常關注低醣社群的討論,看到很多執行低醣生酮的人們,對於蛋白質的攝取小心翼翼,甚至到了畏懼蛋白質的程度,人們擔心蛋白質攝取過多,『糖質新生』使血糖上升,然後胰島素上升降低酮體,造成『破酮』。身為科學家的畢可曼教授在這演講中,回顧了一些文獻,介紹了營養素攝取對胰島素與升糖素的影響,並提出了對『蛋白質攝取』的看法。

他經常在Facebook頁面分享一些期刊的新知,同時在TwitterInstagram上也很活躍。


胰島素與升糖素

胰臟位於胃的下方,其中的小島狀細胞團,住著兩種分泌荷爾蒙的細胞,也就是眾所皆知的阿法細胞貝他細胞,大家可能對貝他細胞比較熟悉,因為它分泌胰島素(Insulin),阿法細胞分泌的是大家比較陌生的升糖素(Glucagon),這兩種細胞雖然在胰臟是鄰居,住在彼此旁邊,但它們分泌的荷爾蒙,功能卻是相互拮抗。這種拮抗的作用,對人體維持各種恆定性是很重要的。[3](可參考恆定性與正負回饋)

大家都知道胰島素能使細胞吃進葡萄糖,也因此能使血糖下降,此外,它是一種促進『合成代謝』途徑的荷爾蒙,也就是拿結構較簡單的小分子,組合成較複雜的大分子,來儲存能量或建構東西。

而升糖素顧名思義,能使血糖升高,是一種促進『分解代謝』途徑的荷爾蒙,也就是把大分子分解成小分子,通常是分解成身體可以使用的能源。[4](代謝名詞定義可參考這裡)

在我們來觀察這兩種荷爾蒙對身體的影響前,先提一下,全身的細胞都有胰島素受器,所以胰島素會影響體內所有細胞,若以鑰匙理論來說就是,全身細胞都有對應胰島素這把鑰匙的鎖(受器)。人體內有少數細胞沒有升糖素受器,在沒有對應的鎖的情況下,升糖素可說是過門而不入,自然也就無法造成影響。(好啦,我知道它們其實不會進入細胞,這只是比喻…)


胰島素與升糖素對組織的影響

下圖顯示胰島素(以I表示)與升糖素(以G表示)是如何影響三種與代謝極為相關的組織— 肌肉組織脂肪組織肝臟 [5, 6],橘色文字是受到胰島素影響的生化反應,藍綠色文字是受到升糖素影響的生化反應。

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當我們觀察這三個組織,會發現荷爾蒙對它們有不同的影響。

首先,在肌肉組織中,胰島素對肌肉的影響完全是合成代謝的,胰島素會促進肌肉成長(蛋白質合成),以及葡萄糖儲存(肝醣合成)。而因為肌肉細胞缺乏升糖素受器,是的,它就是那些例外之一,升糖素對肌肉細胞是沒有作用的,無法叫它做任何事情。

脂肪細胞具有這兩種荷爾蒙的受器,所以我們會在這看到拮抗的作用,胰島素促進脂肪酸儲存(脂質新生),來使脂肪細胞長大,而升糖素則促進脂肪分解(脂解作用),來使脂肪細胞縮小。

同樣這種拮抗的劇情,也在肝臟上演,胰島素促進脂肪酸儲存(脂質新生)與葡萄糖儲存(肝醣合成),而升糖素則想要生成葡萄糖(肝醣分解、糖質新生)、分解脂肪(脂解作用)、產生酮體(生酮作用)

那麼,在這三種組織裡,胰島素與升糖素,誰講話比較大聲呢?

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在上圖中,影響程度大的以較大的圖示來表示。剛剛提過,肌肉組織只受胰島素影響,而脂肪組織則是對胰島素較敏感,所以胰島素在脂肪組織講話比升糖素大聲。在肝臟中,則是升糖素說了算。


三大營養素如何影響胰島素與升糖素

胰島素與升糖素濃度是上升還是下降,會受到飲食內容中三大營養素(碳水化合物、蛋白質、脂肪)的影響,如下圖箭頭所示。

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在任何情況下,攝取碳水化合物,都會造成胰島素上升、升糖素下降。那麼攝取蛋白質呢?教科書告訴我們會有互補的作用,也就是胰島素和升糖素都會上升,也因為如此,使蛋白質成為低醣社群有點畏懼的營養素,畢竟我們了解高胰島素與各種慢性疾病的相關性。另外,脂肪則不太刺激胰島素,只會使升糖素上升。

但其實,其中一個箭頭是與背景環境有關的,與血糖狀態有關。

蛋白質攝取對胰島素濃度的影響程度,取決於血糖狀態。


狗狗實驗

這邊我們來看一個在狗狗身上進行的實驗。 [9]

實驗目的:測試胰島素與升糖素對蛋白質攝取的反應。

這邊所謂的蛋白質攝取,其實是注入丙胺酸(Alanine),要知道,我們吃進的蛋白質經消化後,會分解成胺基酸,而丙胺酸正是最容易糖質新生的胺基酸,所以此實驗以注入丙胺酸來當作蛋白質攝取。

實驗設計:左邊的狗狗以每小時每公斤體重0.9克的量,持續注入葡萄糖,換句話說,左邊的狗狗處於高血糖的狀態。而右邊的狗狗,沒有注入葡萄糖,是血糖正常的空腹禁食狀態

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注入丙胺酸後,可以看到在左邊高血糖的狗狗,胰島素大幅上升(左圖橘線),而且左邊狗狗的胰島素濃度,已經因為注入葡萄糖上升了,又額外上升了130 μU/ml,上升的幅度相當大,而升糖素則下降了幾乎一半(左圖青色線)。右圖禁食且血糖正常的狗狗,在注入丙胺酸後,胰島素濃度不變(右圖橘線),升糖素則上升了兩倍。

兩組之間的差異如此顯著,關鍵就在於是否注入葡萄糖

為什麼會這樣呢?

因為禁食狀態的動物禁不起糖質新生被抑制,由於這些動物是禁食狀態,要是胰島素有劇烈的反應,會造成血糖大幅降低,這些動物就會陷入昏迷,這就是為什麼禁食的動物在攝取蛋白質後,胰島素濃度維持不變,而不像教科書所說的胰島素和升糖素都會上升。

所以這呼應了前面所說的『蛋白質攝取對胰島素濃度的影響程度,取決於血糖狀態。


三大營養素如何影響胰島素與升糖素(低醣飲食狀態)

所以,吃低醣飲食的人,胰島素與升糖素對三大營養素的反應會變成下圖這樣,攝取蛋白質時,胰島素並不會大幅提升。

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那麼低醣飲食時,攝取三大營養素,對肌肉組織、脂肪組織、肝臟又有什麼影響呢?

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低醣飲食的人攝取醣類時,當然還是有一樣的反應,由上圖可以看到,攝取醣類(綠色)對三種組織都是合成代謝的影響,攝取蛋白質(藍色)對肌肉組織是合成代謝,攝取脂肪(紫色)則對肌肉則無影響。

脂肪細胞和肝臟細胞都具有胰島素和升糖素的受器,所以肝臟與脂肪細胞反應相似,攝取醣類是合成代謝,攝取蛋白質時,的確是有某種程度的促進合成代謝,當胰島素試著增加儲存,開啟促進合成代謝的途徑,升糖素則試著拮抗它,以低醣飲食者而言,攝取蛋白質時,分解代謝作用依舊較顯著。(可以看到上圖,以分解代謝字型大於合成代謝來表示)


胰島素與升糖素之比值

為了要更容易判斷這些相關性,評估胰島素與升糖素的比值是比較容易的方法,也就是胰島素除以升糖素,以下簡稱『胰島升糖比值』,這個值反應了代謝狀態的基調,反應了哪種代謝勝出,它告訴身體的每個細胞,哪些代謝途徑是身體應該進行或啟動的,高『胰島升糖比值』透露了合成代謝途徑是主要走向,反之,低『胰島升糖比值』則代表分解代謝為主要途徑。


低『胰島升糖比值』的好處

大部份斷食得到的好處,那些我們在意的生化作用,在低『胰島升糖比值』時會啟動,例如:

  • 改善胰島素敏感度
  • 自噬作用
  • 粒線體自噬作用
  • 棕色脂肪組織的啟動

並且毋需大幅降低卡路里攝取,也就是說,可以得到斷食的好處,卻不必餓肚子。


不同飲食的『胰島升糖比值』

講者特別強調,以下這些『胰島升糖比值』皆來自人體的數據。

在斷食狀態『胰島升糖比值』約是0.8,並不令人意外,這邊指的斷食不是168那種間歇性斷食,而是24小時或更長時間的斷食,這時的『胰島升糖比值』約是0.8,毫無疑問,這是偏向分解代謝的『胰島升糖比值』。

攝取標準美式飲食的『胰島升糖比值』大約是4,相對來說是蠻高的,這是合成代謝的狀態,可看到合成代謝反應被啟動,例如:脂肪儲存、肝醣儲存,而我們很在乎的反應被抑制了,包括:自噬作用、生酮作用。

低醣飲食的『胰島升糖比值』是1.3,比斷食稍高,但比起標準美式飲食低得多,我們看到啟動的生化代謝途徑是與斷食狀態一樣的,包括:肝醣分解、糖質新生、脂解作用、生酮作用。


攝取蛋白質在不同飲食的影響

那麼在不同飲食下,攝取蛋白質會如何呢?

在斷食狀態,攝取蛋白質,『胰島升糖比值』由0.8降低至0.5。記得狗狗的實驗嗎?『胰島素沒什麼變化,但升糖素大幅上升』,這使得『胰島升糖比值』變小,因為在斷食狀態,我們禁不起糖質新生被抑制。

在標準美式飲食,攝取蛋白質,會使『胰島升糖比值』,從4上升到可怕的70,快20倍的上升,這符合大眾的認知『蛋白質刺激胰島素的效應』,大家害怕蛋白質的變得很合理,但我們必須瞭解,這是在特定環境下產生的。

對我們這些低醣飲食,胰島素控制良好的人,攝取蛋白質呢?

低醣飲食的人,攝取蛋白質,『胰島升糖比值』是不變的,一樣維持在1.3

吃標準美式飲食的人,葡萄糖不停的進來,蛋白質基本上就是加成了胰島素對葡萄糖的反應,當吃進來的葡萄糖很少時,就沒有這樣的反應,因為在這些低醣飲食的人體內,糖質新生很重要,我們禁不起讓胰島素上升太多,因為若是如此,它會阻止糖質新生,就會造成低血糖。

『從無例外,胰島素與升糖素的比值,受到身體對糖質新生需求的影響』Roger Unger


(我試著找出這些數字的來源,特別是那個70。不過文獻 [13] 中提到的是,吃一般飲食的空腹狀態『胰島升糖比值』大約是4,此時加入源源不絕的外源葡萄糖,『胰島升糖比值』會變成25,這時攝取蛋白質,『胰島升糖比值』會跳到170。我試著向講者求證,但他最近有點忙,若有回覆,會再更新在這裡,但個人覺得這並不影響講者下的結論。)


糖質新生

攝取蛋白質時,『胰島升糖比值』的變化,取決於當下身體是否需要肝臟生產葡萄糖

標準美式飲食的狀況,通常有源源不斷來自飲食的外源葡萄糖,不太需要肝臟生產葡萄糖,所以胰島素升高、升糖素下降,『胰島升糖比值』大增!

而低醣飲食時,來自飲食的葡萄糖不多,肝臟必須生產葡萄糖。人體至少有一種細胞,也就是紅血球,非用葡萄糖當能源不可,因為它們完全沒有粒線體。正如之前所提過的,我們禁不起糖質新生被抑制,所以胰島素只稍微上升,升糖素則大幅上升,使得『胰島升糖比值』比值幾乎維持不變。

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生酮作用

除了調控糖質新生之外,胰島素和升糖素在肝臟還調控生酮作用。

左邊標準美式飲食,它的『胰島升糖比值』是4,非常強烈地抑制生酮作用,而低『胰島升糖比值』的低醣飲食則啟動生酮作用。

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而攝取蛋白質使胰島素微幅上升,是否足以抑制生酮作用呢?


胰島素與升糖素的小鼠實驗

到底胰島素和升糖素誰對生酮影響比較大呢?

在這個實驗裡 [10],使用了缺乏升糖素受器的小鼠,升糖素無法對這種小鼠的細胞產生作用。另外,也利用鏈脲佐菌素殺死小鼠的貝他細胞,產生缺乏胰島素的小鼠

所以實驗中總共有四種小鼠,下圖由左到右,分別是:

  • 胰島素正常、升糖素正常
  • 胰島素正常、升糖素訊號異常
  • 胰島素缺乏、升糖素正常
  • 胰島素缺乏、升糖素訊號異常

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我們用這些小鼠來看這兩種荷爾蒙對酮體(β-羥基丁酸)產量的影響。

『無升糖素組』的酮體濃度是上圖紅色柱狀圖。

這時『無胰島素』的酮體大約是『有胰島素』的4倍,但酮體只是小幅地上升,我們總認為胰島素是控制生酮作用決定性的荷爾蒙,但在完全沒有胰島素的情況下,酮體卻只上升一點,這些等於是未經治療第一型糖尿病的小鼠,竟然沒有死於酮酸中毒,酮體濃度可說只到『進入酮態』的程度,離酮酸中毒還遠著呢!

為什麼呢?因為牠們沒有正常的升糖素受器

『有升糖素組』的酮體濃度是上圖黑色柱狀圖。升糖素訊號正常的小鼠,在『無胰島素』的情況下,酮體就飆升到50倍高的程度

這說明了升糖素對生酮作用的重要性

『升糖素是肝臟生酮作用的主要調控者』 Denis McGarry 1982


肉鹼(Carnitine)的大鼠實驗

除了胰島素與升糖素,還有另外一個隱藏角色。

肉鹼(Carnitine)在生酮作用扮演很重要的角色,脂肪酸必須與肉鹼結合方能進入粒線體進行氧化作用,在下圖以大鼠進行的實驗可以看出 [11],光是在一般飼料加入肉鹼,就可以提升酮體的產量。

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最下方空心圈圈連成的線,是進食一般食物的酮體產量,最上方則是斷食的酮體產量,飲食中加入肉鹼的是黑色圓點連成的線,可以看到酮體產量有顯著提升。


產生酮體的條件

綜合以上,要能夠產生酮體,需要:

  1. 降低胰島素
  2. 升糖素上升
  3. 足夠的肉鹼

列成公式來看就像這樣:

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而上面條件以營養素來看,就是蛋白質脂肪、以及肉鹼

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究竟有什麼食物能夠完美提供這樣的條件呢?

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紅肉是這三個生酮必要條件的完美來源。


總結

的確有許多不同版本的低醣飲食,講者這邊提了兩個版本,一個是對蛋白質小心翼翼的版本(下圖右邊),另一個則是重視蛋白質攝取的版本(下圖左邊)。究竟哪個好呢?

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講者主張應該看個人的代謝健康狀態血糖狀態胰島素狀態來判斷哪個版本較好。

如果一個人剛開始代謝健康狀況較差,患有高血糖症高胰島素血症的情況,也就是從糖尿病前期一直到第二型糖尿病的範圍,換句話說,就是現代社會大部份的成人(我不是針對你,我是說在座的各位….),那麼在一開始進行低醣飲食,限制蛋白質的攝取,可能的確是很合理的,但隨著血糖與胰島素狀況改善,可以往左邊重視蛋白質攝取的版本邁進,確保個人的蛋白質攝取達到每公斤淨體重1~2克是有好處的,尤其是蛋白質的需求隨著年齡而上升 [12],當我們年紀漸長,必須確保攝取量是在高的那邊。

最後,講者提出的飲食建議:

  1. 限制碳水化合物的攝取
  2. 重視蛋白質的攝取量
  3. 剩下的卡路里來自脂肪


參考資料

  1. Hallberg SJ, McKenzie AL, Williams PT, et al. Effectiveness and Safety of a Novel Care Model for the Management of Type 2 Diabetes at 1 Year: An Open-Label, Non-Randomized, Controlled Study. Diabetes Ther. 2018;9(2):583-612 文章連結
  2. 班傑明·畢可曼(Benjamin Bikman)教授
  3. 酮好小學堂《007》恆定性與正負回饋
  4. 酮好小學堂《008》代謝
  5. Debeer LJ, Beynen AC, Mannaerts GP, Geelen MJ. Lipolysis of hepatic triacylglycerol stores. FEBS Lett. 1982;140(2):159-64 文章連結
  6. Liljenquist JE, Bomboy JD, Lewis SB, Sinclair-Smith BC, Felts PW, Lacy WW, Crofford OB, Liddle GW. Effects of glucagon on lipolysis and ketogenesis in normal and diabetic men. J Clin Invest 1974;53:190–197. 文章連結
  7. Schalch DS, Kipnis DM. Abnormalities in carbohydrate tolerance associated with elevated plasma nonesterified fatty acids. J Clin Invest. 1965;44(12):2010-20 文章連結
  8. Böttger I, Dobbs R, Faloona GR, Unger RH. The effects of triglyceride absorption upon glucagon, insulin, and gut glucagon-like immunoreactivity. J Clin Invest. 1973;52(10):2532-41 文章連結
  9. Müller WA, Faloona GR, Unger RH. The effect of alanine on glucagon secretion. J Clin Invest. 1971;50(10):2215-8 文章連結
  10. Holst JJ, Holland W, Gromada J, et al. Insulin and Glucagon: Partners for Life. Endocrinology. 2017;158(4):696-701 文章連結
  11. McGarry JD, Robles-Valdes C, Foster DW. Role of carnitine in hepatic ketogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1975;72(11):4385-8 文章連結
  12. Morton RW, Murphy KT, McKellar SR, et al. A systematic review, meta-analysis and meta-regression of the effect of protein supplementation on resistance training-induced gains in muscle mass and strength in healthy adults. Br J Sports Med. 2018;52(6):376-384 文章連結
  13. Muller WA, Faloona GR, Unger RH. The influence of the antecedent diet upon glucagon and insulin secretion. N Engl J Med. 1971;285(26):1450-4 文章連結

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