酮好

非常感謝畢可曼教授同意我們使用他的投影片，所以個人嘗試寫了這篇，算是影片的完整介紹的文章。

前言

低醣生酮飲食可說是近來最熱門的話題，除了大家關心的減重效果，還能逆轉糖尿病。 [1]

稍有涉獵生酮飲食的人都能說出，生酮飲食是一種低碳水化合物、適量蛋白質、高脂肪的飲食，但說到適量，總是令人無所適從，到底多少是『適量』蛋白質呢？

於美國楊百翰大學生理與發育生物學系任教的班傑明·畢可曼（Benjamin Bikman）教授 [2]，主要研究的課題是胰島素和粒線體。他經常關注低醣社群的討論，看到很多執行低醣生酮的人們，對於蛋白質的攝取小心翼翼，甚至到了畏懼蛋白質的程度，人們擔心蛋白質攝取過多，『糖質新生』使血糖上升，然後胰島素上升降低酮體，造成『破酮』。身為科學家的畢可曼教授在這演講中，回顧了一些文獻，介紹了營養素攝取對胰島素與升糖素的影響，並提出了對『蛋白質攝取』的看法。

他經常在Facebook頁面分享一些期刊的新知，同時在Twitter與Instagram上也很活躍。

胰島素與升糖素

胰臟位於胃的下方，其中的小島狀細胞團，住著兩種分泌荷爾蒙的細胞，也就是眾所皆知的阿法細胞和貝他細胞，大家可能對貝他細胞比較熟悉，因為它分泌胰島素（Insulin），阿法細胞分泌的是大家比較陌生的升糖素（Glucagon），這兩種細胞雖然在胰臟是鄰居，住在彼此旁邊，但它們分泌的荷爾蒙，功能卻是相互拮抗。這種拮抗的作用，對人體維持各種恆定性是很重要的。[3]（可參考恆定性與正負回饋）

大家都知道胰島素能使細胞吃進葡萄糖，也因此能使血糖下降，此外，它是一種促進**『合成代謝』**途徑的荷爾蒙，也就是拿結構較簡單的小分子，組合成較複雜的大分子，來儲存能量或建構東西。

而升糖素顧名思義，能使血糖升高，是一種促進**『分解代謝』**途徑的荷爾蒙，也就是把大分子分解成小分子，通常是分解成身體可以使用的能源。[4]（代謝名詞定義可參考這裡）

在我們來觀察這兩種荷爾蒙對身體的影響前，先提一下，全身的細胞都有胰島素受器，所以胰島素會影響體內所有細胞，若以鑰匙理論來說就是，全身細胞都有對應胰島素這把鑰匙的鎖（受器）。人體內有少數細胞沒有升糖素受器，在沒有對應的鎖的情況下，升糖素可說是過門而不入，自然也就無法造成影響。（好啦，我知道它們其實不會進入細胞，這只是比喻…）

胰島素與升糖素對組織的影響

下圖顯示胰島素（以I表示）與升糖素（以G表示）是如何影響三種與代謝極為相關的組織— 肌肉組織、脂肪組織、肝臟 [5, 6]，橘色文字是受到胰島素影響的生化反應，藍綠色文字是受到升糖素影響的生化反應。

當我們觀察這三個組織，會發現荷爾蒙對它們有不同的影響。

首先，在肌肉組織中，胰島素對肌肉的影響完全是合成代謝的，胰島素會促進肌肉成長**（蛋白質合成）**，以及葡萄糖儲存**（肝醣合成）**。而因為肌肉細胞缺乏升糖素受器，是的，它就是那些例外之一，升糖素對肌肉細胞是沒有作用的，無法叫它做任何事情。

脂肪細胞具有這兩種荷爾蒙的受器，所以我們會在這看到拮抗的作用，胰島素促進脂肪酸儲存**（脂質新生）**，來使脂肪細胞長大，而升糖素則促進脂肪分解**（脂解作用）**，來使脂肪細胞縮小。

同樣這種拮抗的劇情，也在肝臟上演，胰島素促進脂肪酸儲存**（脂質新生）**與葡萄糖儲存**（肝醣合成）**，而升糖素則想要生成葡萄糖**（肝醣分解、糖質新生）**、分解脂肪**（脂解作用）**、產生酮體**（生酮作用）**。

那麼，在這三種組織裡，胰島素與升糖素，誰講話比較大聲呢？

在上圖中，影響程度大的以較大的圖示來表示。剛剛提過，肌肉組織只受胰島素影響，而脂肪組織則是對胰島素較敏感，所以胰島素在脂肪組織講話比升糖素大聲。在肝臟中，則是升糖素說了算。

三大營養素如何影響胰島素與升糖素

胰島素與升糖素濃度是上升還是下降，會受到飲食內容中三大營養素（碳水化合物、蛋白質、脂肪）的影響，如下圖箭頭所示。

在任何情況下，攝取碳水化合物，都會造成胰島素上升、升糖素下降。那麼攝取蛋白質呢？教科書告訴我們會有互補的作用，也就是胰島素和升糖素都會上升，也因為如此，使蛋白質成為低醣社群有點畏懼的營養素，畢竟我們了解高胰島素與各種慢性疾病的相關性。另外，脂肪則不太刺激胰島素，只會使升糖素上升。

但其實，其中一個箭頭是與背景環境有關的，與血糖狀態有關。

蛋白質攝取對胰島素濃度的影響程度，取決於血糖狀態。

狗狗實驗

這邊我們來看一個在狗狗身上進行的實驗。 [9]

實驗目的：測試胰島素與升糖素對蛋白質攝取的反應。

這邊所謂的蛋白質攝取，其實是注入丙胺酸（Alanine），要知道，我們吃進的蛋白質經消化後，會分解成胺基酸，而丙胺酸正是最容易糖質新生的胺基酸，所以此實驗以注入丙胺酸來當作蛋白質攝取。

實驗設計：左邊的狗狗以每小時每公斤體重0.9克的量，持續注入葡萄糖，換句話說，左邊的狗狗處於高血糖的狀態。而右邊的狗狗，沒有注入葡萄糖，是血糖正常的空腹禁食狀態。

注入丙胺酸後，可以看到在左邊高血糖的狗狗，胰島素大幅上升（左圖橘線），而且左邊狗狗的胰島素濃度，已經因為注入葡萄糖上升了，又額外上升了130 μU/ml，上升的幅度相當大，而升糖素則下降了幾乎一半（左圖青色線）。右圖禁食且血糖正常的狗狗，在注入丙胺酸後，胰島素濃度不變（右圖橘線），升糖素則上升了兩倍。

兩組之間的差異如此顯著，關鍵就在於是否注入葡萄糖。

為什麼會這樣呢？

因為禁食狀態的動物禁不起糖質新生被抑制，由於這些動物是禁食狀態，要是胰島素有劇烈的反應，會造成血糖大幅降低，這些動物就會陷入昏迷，這就是為什麼禁食的動物在攝取蛋白質後，胰島素濃度維持不變，而不像教科書所說的胰島素和升糖素都會上升。

所以這呼應了前面所說的**『蛋白質攝取對胰島素濃度的影響程度，取決於血糖狀態。**』

三大營養素如何影響胰島素與升糖素（低醣飲食狀態）

所以，吃低醣飲食的人，胰島素與升糖素對三大營養素的反應會變成下圖這樣，攝取蛋白質時，胰島素並不會大幅提升。

那麼低醣飲食時，攝取三大營養素，對肌肉組織、脂肪組織、肝臟又有什麼影響呢？

低醣飲食的人攝取醣類時，當然還是有一樣的反應，由上圖可以看到，攝取醣類（綠色）對三種組織都是合成代謝的影響，攝取蛋白質（藍色）對肌肉組織是合成代謝，攝取脂肪（紫色）則對肌肉則無影響。

脂肪細胞和肝臟細胞都具有胰島素和升糖素的受器，所以肝臟與脂肪細胞反應相似，攝取醣類是合成代謝，攝取蛋白質時，的確是有某種程度的促進合成代謝，當胰島素試著增加儲存，開啟促進合成代謝的途徑，升糖素則試著拮抗它，以低醣飲食者而言，攝取蛋白質時，分解代謝作用依舊較顯著。（可以看到上圖，以分解代謝字型大於合成代謝來表示）

胰島素與升糖素之比值

為了要更容易判斷這些相關性，評估胰島素與升糖素的比值是比較容易的方法，也就是胰島素除以升糖素，以下簡稱『胰島升糖比值』，這個值反應了代謝狀態的基調，反應了哪種代謝勝出，它告訴身體的每個細胞，哪些代謝途徑是身體應該進行或啟動的，高『胰島升糖比值』透露了合成代謝途徑是主要走向，反之，低『胰島升糖比值』則代表分解代謝為主要途徑。

低『胰島升糖比值』的好處

大部份斷食得到的好處，那些我們在意的生化作用，在**低『胰島升糖比值』**時會啟動，例如：

• 改善胰島素敏感度
• 自噬作用
• 粒線體自噬作用
• 棕色脂肪組織的啟動

並且毋需大幅降低卡路里攝取，也就是說，可以得到斷食的好處，卻不必餓肚子。

不同飲食的『胰島升糖比值』

講者特別強調，以下這些『胰島升糖比值』皆來自人體的數據。

在斷食狀態『胰島升糖比值』約是0.8，並不令人意外，這邊指的斷食不是168那種間歇性斷食，而是24小時或更長時間的斷食，這時的『胰島升糖比值』約是0.8，毫無疑問，這是偏向分解代謝的『胰島升糖比值』。

攝取標準美式飲食的『胰島升糖比值』大約是4，相對來說是蠻高的，這是合成代謝的狀態，可看到合成代謝反應被啟動，例如：脂肪儲存、肝醣儲存，而我們很在乎的反應被抑制了，包括：自噬作用、生酮作用。

低醣飲食的『胰島升糖比值』是1.3，比斷食稍高，但比起標準美式飲食低得多，我們看到啟動的生化代謝途徑是與斷食狀態一樣的，包括：肝醣分解、糖質新生、脂解作用、生酮作用。

攝取蛋白質在不同飲食的影響

那麼在不同飲食下，攝取蛋白質會如何呢？

在斷食狀態，攝取蛋白質，『胰島升糖比值』由0.8降低至0.5。記得狗狗的實驗嗎？『胰島素沒什麼變化，但升糖素大幅上升』，這使得『胰島升糖比值』變小，因為在斷食狀態，我們禁不起糖質新生被抑制。

在標準美式飲食，攝取蛋白質，會使『胰島升糖比值』，從4上升到可怕的70，快20倍的上升，這符合大眾的認知『蛋白質刺激胰島素的效應』，大家害怕蛋白質的變得很合理，但我們必須瞭解，這是在特定環境下產生的。

對我們這些低醣飲食，胰島素控制良好的人，攝取蛋白質呢？

低醣飲食的人，攝取蛋白質，『胰島升糖比值』是不變的，一樣維持在1.3。

吃標準美式飲食的人，葡萄糖不停的進來，蛋白質基本上就是加成了胰島素對葡萄糖的反應，當吃進來的葡萄糖很少時，就沒有這樣的反應，因為在這些低醣飲食的人體內，糖質新生很重要，我們禁不起讓胰島素上升太多，因為若是如此，它會阻止糖質新生，就會造成低血糖。

『從無例外，胰島素與升糖素的比值，受到身體對糖質新生需求的影響』Roger Unger

（我試著找出這些數字的來源，特別是那個70。不過文獻 [13] 中提到的是，吃一般飲食的空腹狀態『胰島升糖比值』大約是4，此時加入源源不絕的外源葡萄糖，『胰島升糖比值』會變成25，這時攝取蛋白質，『胰島升糖比值』會跳到170。我試著向講者求證，但他最近有點忙，若有回覆，會再更新在這裡，但個人覺得這並不影響講者下的結論。）

糖質新生

攝取蛋白質時，『胰島升糖比值』的變化，取決於當下身體是否需要肝臟生產葡萄糖。

標準美式飲食的狀況，通常有源源不斷來自飲食的外源葡萄糖，不太需要肝臟生產葡萄糖，所以胰島素升高、升糖素下降，『胰島升糖比值』大增！

而低醣飲食時，來自飲食的葡萄糖不多，肝臟必須生產葡萄糖。人體至少有一種細胞，也就是紅血球，非用葡萄糖當能源不可，因為它們完全沒有粒線體。正如之前所提過的，我們禁不起糖質新生被抑制，所以胰島素只稍微上升，升糖素則大幅上升，使得『胰島升糖比值』比值幾乎維持不變。

生酮作用

除了調控糖質新生之外，胰島素和升糖素在肝臟還調控生酮作用。

左邊標準美式飲食，它的『胰島升糖比值』是4，非常強烈地抑制生酮作用，而低『胰島升糖比值』的低醣飲食則啟動生酮作用。

而攝取蛋白質使胰島素微幅上升，是否足以抑制生酮作用呢？

胰島素與升糖素的小鼠實驗

到底胰島素和升糖素誰對生酮影響比較大呢？

在這個實驗裡 [10]，使用了缺乏升糖素受器的小鼠，升糖素無法對這種小鼠的細胞產生作用。另外，也利用鏈脲佐菌素殺死小鼠的貝他細胞，產生缺乏胰島素的小鼠。

所以實驗中總共有四種小鼠，下圖由左到右，分別是：

• 胰島素正常、升糖素正常
• 胰島素正常、升糖素訊號異常
• 胰島素缺乏、升糖素正常
• 胰島素缺乏、升糖素訊號異常

我們用這些小鼠來看這兩種荷爾蒙對酮體（β-羥基丁酸）產量的影響。

『無升糖素組』的酮體濃度是上圖紅色柱狀圖。

這時『無胰島素』的酮體大約是『有胰島素』的4倍，但酮體只是小幅地上升，我們總認為胰島素是控制生酮作用決定性的荷爾蒙，但在完全沒有胰島素的情況下，酮體卻只上升一點，這些等於是未經治療第一型糖尿病的小鼠，竟然沒有死於酮酸中毒，酮體濃度可說只到『進入酮態』的程度，離酮酸中毒還遠著呢！

為什麼呢？因為牠們沒有正常的升糖素受器。

『有升糖素組』的酮體濃度是上圖黑色柱狀圖。升糖素訊號正常的小鼠，在『無胰島素』的情況下，酮體就飆升到50倍高的程度。

這說明了升糖素對生酮作用的重要性。

『升糖素是肝臟生酮作用的主要調控者』 Denis McGarry 1982

肉鹼（Carnitine）的大鼠實驗

除了胰島素與升糖素，還有另外一個隱藏角色。

肉鹼（Carnitine）在生酮作用扮演很重要的角色，脂肪酸必須與肉鹼結合方能進入粒線體進行氧化作用，在下圖以大鼠進行的實驗可以看出 [11]，光是在一般飼料加入肉鹼，就可以提升酮體的產量。

最下方空心圈圈連成的線，是進食一般食物的酮體產量，最上方則是斷食的酮體產量，飲食中加入肉鹼的是黑色圓點連成的線，可以看到酮體產量有顯著提升。

產生酮體的條件

綜合以上，要能夠產生酮體，需要：

1. 降低胰島素
2. 升糖素上升
3. 足夠的肉鹼

列成公式來看就像這樣：

而上面條件以營養素來看，就是蛋白質、脂肪、以及肉鹼。

究竟有什麼食物能夠完美提供這樣的條件呢？

紅肉是這三個生酮必要條件的完美來源。

總結

的確有許多不同版本的低醣飲食，講者這邊提了兩個版本，一個是對蛋白質小心翼翼的版本（下圖右邊），另一個則是重視蛋白質攝取的版本（下圖左邊）。究竟哪個好呢？

講者主張應該看個人的代謝健康狀態、血糖狀態、胰島素狀態來判斷哪個版本較好。

如果一個人剛開始代謝健康狀況較差，患有高血糖症、高胰島素血症的情況，也就是從糖尿病前期一直到第二型糖尿病的範圍，換句話說，就是現代社會大部份的成人~~（我不是針對你，我是說在座的各位….）~~，那麼在一開始進行低醣飲食，限制蛋白質的攝取，可能的確是很合理的，但隨著血糖與胰島素狀況改善，可以往左邊**重視蛋白質攝取**的版本邁進，確保個人的蛋白質攝取達到每公斤淨體重1~2克是有好處的，尤其是蛋白質的需求隨著年齡而上升 [12]，當我們年紀漸長，必須確保攝取量是在高的那邊。

最後，講者提出的飲食建議：

1. 限制碳水化合物的攝取
2. 重視蛋白質的攝取量
3. 剩下的卡路里來自脂肪

參考資料

1. Hallberg SJ, McKenzie AL, Williams PT, et al. Effectiveness and Safety of a Novel Care Model for the Management of Type 2 Diabetes at 1 Year: An Open-Label, Non-Randomized, Controlled Study. Diabetes Ther. 2018;9(2):583-612 文章連結
2. 班傑明·畢可曼（Benjamin Bikman）教授
3. 酮好小學堂《007》恆定性與正負回饋
4. 酮好小學堂《008》代謝
5. Debeer LJ, Beynen AC, Mannaerts GP, Geelen MJ. Lipolysis of hepatic triacylglycerol stores. FEBS Lett. 1982;140(2):159-64 文章連結
6. Liljenquist JE, Bomboy JD, Lewis SB, Sinclair-Smith BC, Felts PW, Lacy WW, Crofford OB, Liddle GW. Effects of glucagon on lipolysis and ketogenesis in normal and diabetic men. J Clin Invest 1974;53:190–197. 文章連結
7. Schalch DS, Kipnis DM. Abnormalities in carbohydrate tolerance associated with elevated plasma nonesterified fatty acids. J Clin Invest. 1965;44(12):2010-20 文章連結
8. Böttger I, Dobbs R, Faloona GR, Unger RH. The effects of triglyceride absorption upon glucagon, insulin, and gut glucagon-like immunoreactivity. J Clin Invest. 1973;52(10):2532-41 文章連結
9. Müller WA, Faloona GR, Unger RH. The effect of alanine on glucagon secretion. J Clin Invest. 1971;50(10):2215-8 文章連結
10. Holst JJ, Holland W, Gromada J, et al. Insulin and Glucagon: Partners for Life. Endocrinology. 2017;158(4):696-701 文章連結
11. McGarry JD, Robles-Valdes C, Foster DW. Role of carnitine in hepatic ketogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1975;72(11):4385-8 文章連結
12. Morton RW, Murphy KT, McKellar SR, et al. A systematic review, meta-analysis and meta-regression of the effect of protein supplementation on resistance training-induced gains in muscle mass and strength in healthy adults. Br J Sports Med. 2018;52(6):376-384 文章連結
13. Muller WA, Faloona GR, Unger RH. The influence of the antecedent diet upon glucagon and insulin secretion. N Engl J Med. 1971;285(26):1450-4 文章連結

2018-07-09更新